EEC Regulatory Document

Note for guidance: Guidelines for minimizing the risk of transmitting agents causing spongiform encephalopathy via medicinal products**,*

Après un bref rappel de la place de l’industrie du vaccin au sein de l’industrie pharmaceutique et de l’environnement réglementaire propre aux médicaments biologiques, l’article détaille la fabrication biologique et pharmaceutique des vaccins. Les spécificités de la production des vaccins sont discutées. Elles montrent qu’obtenir une adéquation pérenne entre la demande de vaccins et l’offre « à tout moment et en tout lieu » reste, malgré les efforts et progrès récents, une gageure pour des raisons inhérentes à la production biologique, qui est une production en flux tendu, structurellement délicate (maîtrise de l’aléa biologique) et faiblement réactive.

After a brief overview of vaccine industry and the regulatory requirements for biologics, the biological and pharmaceutical manufacturing of vaccine is presented. Vaccine production specificities are discussed. They show that, despite recent efforts and progress, continuously adapting vaccine supply to demand “at any time and in any place” remains a challenge, for reasons inherent in biological production, which is a production in tight flow, structurally delicate (control of the biological hazard), and weakly reactive.

Abstract.The Trasylol^®manufacturing process was investigated with respect to its capacity for the inactivation/removal of infectivity causing bovine spongiform encephalopathy (BSE). Four process steps were selected for this investigation and scaled down to laboratory scale. Authentic samples of bovine lungs used in the Trasylol^®manufacturing plant were taken and spiked in laboratory scale experiments with high infectious titres of the rodent adapted scrapie strain ME 7 which served as model for BSE. After performing the respective process steps the output samples collected were tested in C57BL mice carrying theSincgene. An overall reduction of the infectious agent in the order of 18 log₁₀was observed, indicating a very high capacity of the Trasylol^®process for the inactivation/removal of the BSE/scrapie agent. The discussed safety strategy for the product leads to the conclusion that Trasylol^®is BSE safe.

Les encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles humaines sont des maladies neurologiques rares et toujours fatales. Elles se caractérisent par une incubation prolongée, et leur symptomatologie est exclusivement neurologique centrale. Sur le plan neuropathologique, ces maladies induisent une lésion dégénérative constituée d'une vacuolisation neuronale, d'une déperdition neuronale et d'une réaction gliale souvent constituée d'une hyperastrocytose. Sur le plan biochimique, la seule anomalie constatée est l'accumulation, proportionnelle au titre infectieux, d'une protéine normale de l'hôte, la PrP (protéine du prion). Le gène codant pour la PrP est le déterminant majeur de la susceptibilité génétique aux agents à l'origine des ESST. La nature des micro-organismes impliqués dans la transmission de ces maladies est toujours imprécise. Pour certains auteurs, il s'agit d'un agent uniquement protéique, le prion, composé de la protéine PrP sous une forme pathologique particulièrement résistante à la protéinase K; pour d'autres, la structure de l'agent serait plus classique contenant un génome indépendant, et dont la PrP constituerait soit le récepteur soit le facteur de virulence.

Transmissible spongiform subacute encephalopathies are rare fatal diseases which comprise in humans Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), Kuru, Gerstmann Straüssler Scheinker, and Fatal Familial Insomnia (FFI). Their etiologic agents (Prions or TSA, for transmissible spongiform encephalopathy agents) are still unknown. TSA/prions resist all the physico-chemical procedures which are efficient against the other micro-organisms. These diseases are characterised by a long incubation period which may be as long as 40 years. Clinically, symptoms are only neurological, without any sign of immune response either in blood or cerebrospinal fluid. Neuropathalogy includes neuronal vacuolisation, neuronal death, spongiosis, gliosis with hyperastrocytosis. The biochemical hallmark is the post-translational accumulation of a host-encoded protein, the prion protein (PrP). In infected individuals, PrP accumulates under a proteinase K resistant isoform (PrP-res) which amino acid sequense does not differ from the normal isoform (PrP-c) PrP gene (PRNP) is located on chromosome 20 in humans, and is the major determinant of the susceptibility to TSA/prions. Several hypotheses have been raised to explain the uncommon biologic properties of these agents. The prion hypothesis postulates that the agent is only composed of proteins, mainly the PrP-res. Others support the presence of a host independent genetic information of which PrP could be the virulence factor.